کلمات کلیدی: واسطه های التهابی, پیر پوستی کرونولوژیکال, مهار کننده PGE-2, پروستاگلاندین‌ها, التهاب سوزان, فیبروبلاست ها, ماتریکس متالوپروتئیناز, هیالورونان .
پیر پوستی در انسان حاصل دو فرایند متناظر به نام های پیر پوستی کرونولوژیکال یا از مسیر داخلی و پیرپوستی external factor mediated یا حاصل شده از مسیر خارجی است. هر یک از این دو به تنهایی و یا همراه با یکدیگر مى توانند موجب بروز ظواهر پیری گردند. التهاب نقش مهمى در بروز پیر پوستی از هر دو مسیر فوق را داراست. التهاب در بیشتر مواقع با بیش تابش نور خورشید ، آلودگى هوا ، استعمال دخانیات ، استرس حادث مى گردد و این عوامل اصلی ترین علل شکل گیری پیر پوستی سریع با منشاء خارجى است. از طرف دیگر باید یادآور شوم التهابات داخلی نیز نقشی اساسی و کلیدی در بروز پیر پوستی کرونولوژیکال ایفا مى نماید.
التهاب در پوست سبب کاهش فعالیت ژن ساخت کلاژن و از طرف دیگر افزایش فعالیت ژن ماتریکس متالوپروتئیناز عامل مخرب کلاژن مى گردد. التهاب سرعت پرولیفریشن سلولی را در همه لایه های پوست تغییر مى دهد که حاصل آن نازک تر شدن اپیدرمیس ، مسطح شدن اتصال درمو-اپیدرمال و افزایش ساخت غیر طبیعی رنگدانه است و در پایان نیز ممکن است سبب بروز سرطان در پوست گردد.
عوامل مهار کننده PGE-2 تازه واردان کازمتیک با اثرات ضد پیری
در این وضعیت تعداد زیادی از واسطه های التهابى از جمله IL-1, TNF-alpha و PGE-2 مسئولیت بسیاری از آسیب های وارده را بر عهده دارند. مى دانیم ، پروستاگلاندین‌ها یکی از مهم‌ترین واسطه‌های شیمیایی در داخل بدن هستند که با تأثیر بر روی گیرنده‌های مختلف سلولی تأثیرات متنوع زیادی در بدن دارند.
پروستاگلاندین‌ها مولکول لیپیدی بیست کربنه بوده و ساختاری شبیه کلسترول دارند. پروستاگلاندین‌ها یکی از مهم‌ترین واسطه‌های التهابی می‌باشند که از طریق تبدیل آنزیم فسفولیپاز، فسفولیپیدهای غشای سلول به اسید آراشیدونیک و سپس اسید آراشیدونیک در درون کوکس یا همان آنزیم سیکلواکسیژناز (هردو نوع ۱ و ۲) باعث تبدیل به پروستاگلاندین‌ها میشود.
مطالعات نشان داده است PGE-2 نقش مهمى در فرایند پیری ایفا مى کند، سطح خونى این واسطه شبه هورمونى پس از بیش تابش نور خورشید و در معرض اشعه ماوراء بنفش قرار گرفتن به سرعت افزایش مى یابد. در نتیجه آن تغییراتى در سطح ژن های مختلف برای بازگشت به وضعیت ساختمانى و عملکردی پوست انجام مى شود.
البته سطح PGE-2 در پوست بواسطه افزایش سن نیز افزایش مى یابد چه پوست محافظتى در برابر اشعه های خورشیدی داشته باشد و چه نداشته باشد. همین امر سبب بروز آسیب های دامنه دار و ممتد در ماتریکس درم مى گردد. به همین دلیل مهار کننده PGE-2 دقیقا یکی از نیازهای پوست است. البته در نهایت متاسفانه باید گفت این افزایش میزان PGE-2 به نحو بسیار قوی ای در بروز سرطان تاثیر دارد.
از همین رو مطالعه مسیر تاثیر گذاری PGE-2 بر روند پیر پوستی از یک رو و بررسی اثر مهار کننده PGE-2 به صورت موضعی جهت بکارگیری شان در فرآورده های کازمتیک مورد توجه پژوهشگران قرار گرفته است.
همانگونه که در بالا عنوان شد ، ظواهر عینی پیر پوستی حاصل ترکیبی از عوامل ایجادی در دو مسیر پیر پوستی کرونولوژیکال داخلی و خارجى است. مسیر پیری کرونولوژیکال با گذشت زمان و متاثر از عوامل ژنتیکى- ارثی است و مسیر خارجى در بیش از ٨۵ درصد موارد متاثر از بیش تابش اشعه های ماوراء بنفش است. پدیده ای که آن را photoaging مى نامند.
علائم بالینى پیری از مسیر داخلی خطوط ریز ، پوست نازک و ترانسپرنت، چربی لایه ساب کوتانوس از دست رفته، پوست شل و خشک است. و ظواهر فتوایجینگ نیز علاوه بر موارد فوق ، چروک های عمیق تر ، افزایش هایپرپیگمنتیشن ، الاستوزیز یا سنتز غیر طبیعی الاستین ، کاهش الاستیسیته ، زبری پوست و افزایشى در بروز ضایعات آکتینیک کراتوز (Actinic keratosis) های پیش سرطانی و سرطانهای پوستی است.
جالب است بدانیم تاثیر عوامل ژنتیکى- ارثی در بروز یا تشدید علائم پیر پوستی حدودا به میزان تنها ٣ درصد است و بیشتر فرایندهای پیر پوستی کرونولوژیکال متاثر از عوامل اپی ژنتیک در سطح سلول های پوستی است و مى دانیم که این عوامل بشدت متاثر از واسطه های التهابی منجر به التهاب مى باشند.
التهاب سوزان یا inflammaging چیست؟
با گذشت زمان و افزایش عمر ، پوست به صورت مداوم سطح اندکى از التهابات مزمن را تجربه مى نماید که به آن التهاب سوزان یا inflammaging نیز مى گویند. inflammaging سبب مى شود تا در سطح فیبروبلاست ها الگوی بیان ژن ها از فنوتایپ ساخت ماتریکس به سمت فنوتایپ تخریب ماتریکس به پیش برود. سطح سنتز کلاژن کاهش یابد و این در حالیست که میزان ساخت ماتریکس متالوپروتئیناز MMPs و همزمان سایتوکینهای التهابی و کموکینها افزایش مى یابد.
البته باید یاد آور شوم در مسیر داخلی یا کرونولوژیکال واقعا جداسازی عوامل ژنتیکى- ارثی از عوامل التهاب زای مزمن همانند استرس های اکسیدانیو ، رفتارهای تغذیه ای ، مصرف سیگار و استعمال دخانیات ، مصرف الکل و سبک زندگى کار آسانی نیست.
به علاوه بخاطر داشته باشیم که واقعا گریزی از بروز این نوع پیری نیست و ظواهر این نوع از پیری به آرامى و در طول زمان رخ مى دهد و خیلی هم محسوس نیست مگر اینکه فرد در معرض بیش تابش اشعه های خورشیدی قرار بگیرد. افرادی که مدت زمان زیادی در معرض آفتاب قرار مى گیرند روند پیروستی کرونولوژیک یا داخلی نیز به نحو دراماتیکى همراه با آسیب های آفتابی شده و حتی در افراد جوان ظواهر پیر پوستی رویت مى شود.
مى دانیم این نوع از آسیب نتیجه بیش تابش هر دو نوع اشعه UVA و UVB مى باشد. تابش اشعه ماوراء بنفش مى تواند سبب افزایش بیان تعدادی از ماتریکس متالوپروتئیناز های مهم از جمله MMP-1, MMP-3, و MMP-9 گردد. مطالعات نشان مى دهد تابش این اشعه ها به پوست سبب افزایش میزان آنزیم های فوق بخصوص ماتریکس متالوپروتئیناز ۳ (MMP-3) در جهت تخریب کلاژن شده و به علاوه موجب کاهش میزان mRNA کلاژن نوع ١ و ٣ نیز مى گرددکه نقش مهمى در استحکام ، سلامت و جوانى پوست ایفا مى نمایند.
ماکروفاژ الاستین چیست؟
از طرف دیگر مطالعات نشان داد اشعه UVA سبب افزایش سطح mRNA و پروتئین برای آنزیم الاستاز ، MMP-12 ، ماتریکس متالوپروتئیناز ی که تحت نام ماکروفاژ متالوالاستاز یا ماکروفاژ الاستاز هم شناخته مى شود ، مى گردد.
تخریب و ماکروفاژ الاستین حاصل این تابش اشعه UVA و بروز ظواهری از پیری است. البته علاوه بر این مطالعات ، تحقیقاتی بر روی موش نیز اثبات نموده است ، اشعه های ماوراء بنفش سبب کاهش بیان هیالورونیک سینتتاز نوع ١ و ٢ و ٣ نیز مى گردند که آنزیم مسئول سنتز هیالورونان سلولی هستند. مى دانیم هیالورونان یا هیالورونیک اسید یک گلیکوز آمینوگلیکان غیر سولفاته آنیونیک اسید است که به نحو وسیعی در بافت همبند، اپی تلیال و بافت عصبی وجود داشته و در استحکام پوست نیز نقش مهمى دارد.
هیالورونیداز چیست؟
هیالورونیداز ها (Hyals) انواعی از آنزیم هایی هستند که به طور عمده موجب کاهش هیالورونان می شوند. اشعه های ماوراء بنفش بیان hyaluronidases نوع ١ و ٢ را افزایش مى دهد و این اتفاقات سبب کاهش نیمه عمر هیالورونان یا همان هیالورونیک اسید در پوست مى گردد و سبب بروز ظواهری از پیری قابل مشاهده در مسیر پیر پوستی کرونولوژیکال داخلی و پوست های photoaged یا آسیب دیده از آفتاب مى گردد.
همانگونه که مکررا در قبل گفته شد ، یکی از علل شناخته شده التهاب در هر دو مسیر پیر پوستی کرونولوژیکال درونی و بیرونی شکل گیری گونه های واکنش گر اکسیژن (ROS) مى باشد. (ROS) شامل رادیکال آزاد هیدروکسیل ، ردایکال سوپراکساید، رادیکال نیتریک اسید و پروکسیل اسید مى باشد. البته علاوه بر این هر نوع ماده شیمیایی که بتواند سریعا به رادیکال های آزاد تبدیل شوند مى تواند جزو واسطه های التهابی آغازگر التهاب باشد. موادی همانند هیدروژن پراکساید ، هیپوکلروس اسید و اکسیژن نوزاد از این دسته اند.
روند پیر پوستی خارجی توسط اشعه های ماوراء بنفش
در روند پیر پوستی خارجى ، تابش اشعه های ماوراء بنفش نوع A,B مى تواند سبب یک افزایش سریع NADPH اکسیداز و در نتیجه افزایش در شکل گیری ROS شود. سپس موجب فعال سازی مسیرهای سیگنالینگ در کراتینوسیت ها در اپیدرمیس و فیبروبلاست ها در درمیس شوند که ژنهای دخیل در فرایند التهاب را فعال مى سازد.
فعال سازی سه مسیر سیگنالینگ در کراتینوسیت ها توسط UVR (اشعه ماوراء بنفش) و ROS (گونه های اکسیژن واکنشی). UVR می تواند گیرنده های سطحی را به طور مستقیم یا به طور غیر مستقیم با افزایش سطح ROS فعال کند، که در نتیجه باعث فعال شدن گیرنده می شود.
مسیرهای فعال شده ای که شامل اتصال به سطح و فعال سازی رسپتورهای همچون EGF receptor, PGE-2 receptor, the TNF-alpha receptor و IL-1 receptor مى باشد. اثرات خطرناک ROS به صورت تغییرات مستقیم شیمیایی در DNA سلولی ، ممبران سلولی و پروتئین های سلولی از جمله کلاژن رخ می نماید.
استرس های اکسیداتیو آغازگر اتفاقات خاصی در سطح سلول با واسطه گری فاکتورهای رونویسی همانند (ROS upgrade transcription factor activator protien-1 (AP-1 که سبب افزایش ساخت ماتریکس متالوپروتئیناز عامل تجزیه و تخریب کلاژن است میگردد.
استرس های اکسیداتیو سبب القاء (nuclear transcription factor kappa B (NF-kB میگردد. این عامل سبب ساخت واسطه های التهابی میشود که مسبب التهاب و پیر پوستی هستند. ROS همچنین موجب افزایش میزان elastin mRNA در فیبروبلاست های درمال میگردد.
این اتفاق ممکن است تشریح کننده تغییرات مشاهده شده در پیر پوستی ناشی از تابش آفتاب باشند. به هر حال مطالعه مسیرهای التهابی ، عوامل التهاب زا ، مکانیسم های مرتبط با التهاب … به دلیل نقش آفرینی در روند پیری و پیر پوستی در کانون توجه پژوهشگران کازمتیک قرار دارد و بکارگیری مواد موثره ی مهار کننده PGE-2 به صورت موضعی نیز از این دست موادند که ممکن است در آینده نزدیک به عنوان یک عامل ضد پیر پوستی در مارکت کازمتیک شاهد جولان آن باشیم.
